События The Callisto Protocol происходят в 2320 году на погибшем спутнике Юпитера Каллисто, где вам предстоит попытаться сбежать из тюрьмы «Чёрная жесть» (Black Iron) и раскрыть её ужасающие секреты. Играть вам придётся за Джейкоба Ли, который волею судеб оказался в этой тюрьме. Из-за странной болезни некоторые заключённые стали превращаться в чудовищ и тюрьма погрузилась в хаос. Джейкобу предстоит пробиться через самых кровожадных монстров и сделать всё необходимое, чтобы добраться до безопасного места.